Cunniscenza di i materiali di partenza di a droga polipeptidica

I droghe di peptidi sò generalmente definiti cum'è polimeri cumposti da ligami amidici cù menu di 40 residui di aminoacidi.A causa di l'alta attività di u receptore è a selettività di droghe peptide cù un pocu risicu di effetti latu, ci hè statu un forte interessu in i peptidi da l'industria farmaceutica.Duranti stu pirìudu, ci era ancu assai droghe stelle, chì eranu principarmenti cuncentrati in l'industria di e malatie metaboliche, cum'è somalutide analogu GLP-1, peptide inhibitore gastricu (GIP) peptide-1 glucagon-like (GLP-1) tesiparatide è altri duali. - agonisti di u receptore.Inoltre, cù l'aumentu di e droghe PDC è RDC.Attualmente, i metudi di preparazione di droghe polipeptidiche includenu principalmente sintesi chimica è fermentazione biologica.A biofermentazione hè principalmente aduprata per pruduce peptidi longu.I vantaghji sò bassi costi di produzzione, ma l'incapacità di intruduce l'aminoacidi antinaturali in a sequenza di peptide è l'incapacità di realizà diverse decorazioni nantu à a catena di peptide.Dunque, a so applicazione hè ancu assai limitata.I metudi di sintesi chimica includenu a sintesi di a fase solida è a sintesi di a fase liquida.A sintesi in fase solida hà un vantaghju significativu annantu à a sintesi in fase liquida: un eccessu di materiale pò esse usatu per a reazione per assicurà un accoppiamentu cumpletu.L'aminoacidi eccessivu, l'agenti di shrinkage, è i prudutti derivati ​​ponu esse eliminati da simplicità operazioni di pulizia, evitendu operazioni cumplesse di post-processamentu è purificazione è migliurà l'efficienza di u travagliu, cusì u metudu di sintesi in fase solida hè statu u più utilizatu."Le materie prime di sintesi chimica per a sintesi di peptidi includenu materiali di partenza, reagenti è solventi".A so qualità, in particulare a qualità di u materiale iniziale, pò avè un impattu diversu nantu à a qualità di l'API.U materiale di partenza si riferisce principarmenti à i derivati ​​di l'aminoacidu garantiti per l'acidi grassi mudificati di a catena di peptide, polietilene glycol, etc. Cum'è frammenti strutturali impurtanti, sò classificati cum'è materiali in a struttura API, chì hè direttamente ligata à a qualità di l'API.Dunque, duvemu fucalizza nantu à u cuntrollu di u materiale di partenza.

I. Rationalize a selezzione iniziale di materiale

ICHQ11 prupone chjaramente chì se un pruduttu chimicu vendutu nantu à u mercatu hè utilizatu cum'è materia prima iniziale, u candidatu ùn hà micca bisognu di discutiri a so ragiunità.I prudutti chimichi venduti in u mercatu in generale ponu esse aduprati micca solu com'è materiali di partenza per a droga, ma ancu ponu esse venduti in mercati non farmaceutichi.I cumposti persunalizati è sintetizzati ùn appartenenu micca à i prudutti chimichi venduti in u mercatu.Ancu s'ellu ùn ci hè micca un mercatu non-medicinale per prutege l'aminoacidi per risponde à a definizione ICHQ11 di i sustanzi chimichi venduti nantu à u mercatu, sò compatti, chimicamente distinti è strutturalmente chjaru, faciuli d'isolà è di purificà, è ponu esse identificati è pruvati da metudi analitici cumuni. .Hanu pruprietà chimichi stabili è sò faciuli d'almacenà, di trasportu è di sintesi

ii.Cuntrolla di e sustanzi pertinenti in u materiale di partenza

L'aminoacidi protettivi sopra citati sò incorporati in a struttura API cum'è una parte strutturale impurtante, chì hè direttamente ligata à a qualità di l'API.Dunque, duvemu cuntrollà strettamente u cuntenutu di impurità in u materiale iniziale, capiscenu a trasfurmazioni è a rimuzione di sti impurità in u prucessu stabilitu, è infine chjarificà a relazione trà elli è l'impurità in l'API.

Cunniscenza di i materiali di partenza di a droga polipeptidica

Terzu, u residu di solvente in u materiale iniziale

In generale, datu a specificità di a generazione di fasi solidi di peptidi, una grande quantità di solvente serà aduprata per pulizziari a resina di peptide dopu à compie ogni passu di l'accoppiamentu di l'aminoacidu è u distaccu da a prutezzione.I peptidi crudi ottenuti da cracking a resina peptidica seranu ancu fatti da HPLC è liofilizzati.Cusì, ci hè pocu risicu chì a piccula quantità di solvente attaccata à l'aminoacidi protettivi serà mandatu à l'API finali.Tuttavia, una attenzione speciale deve esse pagata à i residui di acetate, butyl acetate, è solventi alcolu, cum'è questi solventi ponu causà effetti latu cù aminoacidi attivi o catene peptide durante l'accoppiamentu attivu di aminoacidi.Per esempiu, durante l'accoppiamentu di l'aminoacidu, l'acidu acìticu residuale reagisce cù u gruppu amminicu espunutu nantu à a catena di peptide, risultatu in a fine chjusa di a catena di peptide;Duranti l'attività di l'aminoacidu, u solvente di l'alcolu residuale pò reagisce cù u gruppu carboxyl attivu, purtendu à a passivazione di l'aminoacidu attivu, riducendu l'equivalente di l'aminoacidu, è in ultimamente risultatu in un accoppiamentu incompletu di aminoacidu è a mancanza di impurità di peptide.A cumpagnia cuntrolla l'acetate di butile, l'alcoolu, u metanolu è l'acidu acìticu in COA, pigliendu un aminoacidu da Zheng Yuan Biochemical per esempiu.U standard per l'acetate di butilu era ≤0.5% di l'acetate di butile, chì hè statu in realtà detecatu per esse 0.10%.Sicondu l'ICHQ3C, l'acetate di butile per trè tippi di solventi, stabilisce u standard per u 0,5% o menu in linea cù i requisiti di l'ICHQ3C, ma cunsiderendu l'acetylation amino di l'acetate di butile pò purtà à u risicu, trattà ancu cù l'acetate di butile per standardizà a ricerca. , per determinà un standard più adattatu.